دانشمندان اهداف درمانی جدیدی را برای جلوگیری از نابینایی ناشی از بیماری شبکیه شناسایی کردند

10 اوت 2020 - هنگامی که چشم در مواجهه با شرایط شایعی مانند زایمان زودرس یا دیابت قرار می گیرد، اکسیژن کافی را دریافت نمی کند، این وضعیت منجر به تولید دیوانه وار انرژی می گردد که در نهایت می تواند منجر به کوری شود. اکنون دانشمندان نقاط جدیدی را شناسایی کرده اند که آنها ممکن است در آنجا بتوانند این دیوانگی در تولید انرژی را رام کنند و در عوض امکان بهبودی را فراهم نمایند.

در این محیط پر انرژی، هم سلولهای اندوتلیال که رگهای خونی جدیدی را در شبکیه می سازند- تا سطح اکسیژن را بهبود بخشند- و هم میکروگلیاهای مجاور - نوعی ماکروفاژ که به طور معمول مراقب شبکیه است - گلیکولیز را ترجیح می دهند(روشی برای تبدیل گلوکز به سوخت مورد نیاز آنها).

دانشمندان دانشکده پزشکی جورجیا نشان دادند که در بیماری شبکیه، فرآورده های جانبی زیادی که از این سیستم تولید سوخت ناکارآمد حاصل می شود، یک مکالمه ی متقاطع قوی را بین این دو نوع سلول آغاز می کند.

دکتر Yuqing Huo، مدیر برنامه التهاب عروقی در مرکز بیولوژیکی عروقی MCG می گوید: این گفتگو باعث التهاب بیش از حد و ایجاد توده های کلاسیک مویرگ های نشت کننده، با اختلال در عملکرد می شود که می توانند بینایی را مختل کرده و منجر به جدا شدن شبکیه شود.

مهمترین محصول جانبی گلیکولیز، لاکتات است که به عنوان مثال عضلات ما در یک تمرین ورزشی شدید می توانند از آن به عنوان یک منبع سوخت در شرایط اکسیژن کم استفاده کنند.

میکروگلیاها همچنین نیاز به مقداری لاکتات از سلولهای اندوتلیال دارند. دکتر Huo، نویسنده مسئول این مطالعه که در ژورنال Science Translational Medicine منتشر گردید، می گوید: در بیماری، لاکتات بیش از حد نیاز میکروگلیاها تولید می شود، که از این مکالمه ی مخرب بین سلولها پشتیبانی می کند.

دکتر Zhiping Liu، نویسنده ی این مطالعه و دانشجوی فوق دکترا در آزمایشگاه دکتر Huo، در کالج پزشکی جورجیا در دانشگاه آگوستا گفت: در ایالت ما از دست دادن بینایی به دلیل کمبود اکسیژن به دلایل مختلف، یک مشکل اساسی است، ما امیدواریم که این اطلاعات جدید، ما را قادر سازد تا راههای بهتری برای مداخله پیدا کنیم.

دکتر Huo می گوید: در یک محیط کم اکسیژن، سلول های اندوتلیال نه تنها مقدار زیادی لاکتات تولید می کنند بلکه عواملی را ترشح می کنند که میکروگلیاهای اطراف را نیز فعال تر کرده و آنها را مجبور به استفاده از گلیکولیز برای فعال تر شدن خود می کنند.

در حقیقت، میکروگلیاها نیازی به تشویق ندارند، زیرا به نظر می رسد آنها از قبل این روش تولید انرژی را ترجیح می دهند. دکتر Huoمی گوید: اما لاکتات اضافی تولید شده توسط سلولهای اندوتلیال باعث می شود که آنها انرژی بیشتری را به روش گلیکولیز تولید کنند و به همین دلیل لاکتات بیشتری نیز تولید می کنند.

سلولهای ایمنی بدن که به طور معمول حمایت کننده هستند نیز تولید فاکتورهای تقویت کننده التهاب مانند سیتوکین ها و فاکتورهای رشد که باعث رشد عروق خونی یا رگ زایی می شوند را شروع می کنند که در یک حلقه ی معیوب، باعث افزایش بیشتر گلیکولیز توسط سلولهای اندوتلیال، که اکنون تمایل به تکثیر بیش از حد دارند، می شوند.

محققان اظهار داشتند تعامل متقابل بین ماکروفاژها و سلول های اندوتلیال، یک ارتباط feed-forwardایجاد می کند که به شدت به رگ زایی کمک می کند.

دانشمندان می گویند که خط انتهایی این روند مخرب که به آنژیوژنز پاتولوژیک معروف است، یکی از دلایل اصلی نابینایی غیرقابل برگشت در افراد در سنین مختلف با مشکلاتی مانند رتینوپاتی دیابتی، رتینوپاتی ناشی از تولد زودرس و تخریب ماکولای وابسته به سن است.

دکتر Huo می گوید: چشم در شرایط فوق الذکر با کمبود اکسیژن واضحی روبرو می شود و سلولهای اندوتلیال در تلاش هستند تا از طریق این فرآیند به نام رگ زایی پاتولوژیکال، تعداد بیشتری رگ خونی تولید کنند که کنترل آن بسیار سخت است.

محققان اظهار داشتند: جوانه زدن و تکثیر بیش از حد سلولهای اندوتلیال علت اصلی این تخریب است و گلیکولیز برای جوانه زنی و تکثیر آنها از اهمیت اساسی برخوردار است، اما مکانیسم های دقیقی که باعث ایجاد گلیکولیز و مکالمه ی متقاطع بین سلولهای اندوتلیال و میکروگلیا می شود، ناشناخته اند.

دکتر Ruth B. Caldwell، زیست شناس سلولی در مرکز بیولوژی عروق می گوید: در همه ی این شرایط، اتفاق نادرستی در بافت در جریان است که باعث می شود رگ های خونی دچار اختلال شوند. او می گوید: با اینکه آنها می خواهند به عادی سازی شرایط کمک کنندف اما وضعیت بدی را ایجاد می کنند.

هر چه محققان اطلاعات بیشتری در مورد این مکالمه ی بد بین این دو سلول کسب کنند، می توانند نکات منطقی جدیدی را برای ادامه ی تحقیق و ابداع روشهای درمانی جدید بیابند. هنگامی که آنها قدرتمندترین فعال کننده ی گلیکولیز، بنام Pfkfb3 را در میکروگلیاها خاموش کردند، تولید لاکتات به وضوح کاهش یافت و سلول ها دیگر به تولید مویرگهای نشت کننده نپرداختند. در مقابل، محققان دریافتند که بیان هر دومسنجر RNA ی تولید کننده ی Pfkfb3 و لاکتات در سلول هایی که با کمبود سطح اکسیژن مواجه می شوند، به طور قابل توجهی افزایش می یابد.

به گفته ی آنها عواملی که استفاده ی بیش از حد از گلیکولیز را در این سلول ها متوقف می کنند، می توانند رویکردهای درمانی خوبی باشند. مسدود کردن تولید بیش از حد لاکتات می تواند یکی دیگر از رویکردهای درمانی باشد. همچنین جلوگیری از رسیدن لاکتات به میکروگلیاها آنژیوژنز پاتولوژیک را در مطالعات آزمایشگاهی آنها سرکوب کرد. عواملی كه رشد سلول های اندوتلیال را عادی كنند ممكن است به درمان کمک کند.

در حالی که محققان تا به امروز با دستکاری ژنتیکی بسیاری از نقاط مورد نظر خود را مورد هدف قرار داده اند، اکنون در حال جستجوی مواد شیمیایی هستند که ممکن است در این نقاط مختلف کار کنند. مشکلی که وجود دارد این است که بسیاری از داروهایی که گلیکولیز را سرکوب می کنند، اثرات ناخواسته ی بیشماری دارند، بنابراین محققان در تلاشند تا بصورت بسیار انتخابی مداخله کنند. آنها خاطر نشان کردند: از آنجایی که استفاده از گلیکولیز توسط ماکروفاژها برای پشتیبانی از پاسخ ایمنی سالم بسیار مهم است، مهار موضعی باید بدون تأثیر در پاسخ ایمنی، پاسخ مطلوبی را حاصل کند.

دکتر Caldwell گفت: درمان های فعلی برای جلوگیری از رشد غیر طبیعی رگ های خونی و نشت و تورم مرتبط با آن، سرکوب فاکتور رشد اندوتلیال عروقی یا استفاده از مواد ضد VEGF است. همانطور که از نام VEGF پیداست، VEGF یک عامل کلیدی در رشد سلول های اندوتلیال است، و داروی ضد VEGF ممکن است نیاز به تزریق مداوم در چشم داشته باشد تا از پیشرفت شرایطی مانند رتینوپاتی دیابتی جلوگیری کند. اما درمان ضد VEGF در واقع ترمیم را تسهیل نمی کند. دانشمندان شواهد اولیه ای یافته اند كه نشان می دهد استراتژیهای مداخله ی آنها ممکن است موثر واقع شود، زیرا آنها می توانند زودتر مداخلات را آغاز كنند و به عادی سازی محیط "بد" كمك كنند. دکتر Caldwell می گوید: روش ما به بافت فرصت تعمیر و ترمیم می دهد.

دکتر Huo و همکارانش از جمله کسانی هستند که نشان دادند گلیکولیز برای جوانه زدن سلول های اندوتلیال بسیار مهم است و موش های فاقد Pfkfb3، دچار اختلال در آنژیوژنز می شوند.

سلول های اندوتلیال، که رگ های خونی ما را مفروش می کنند، اولین سلولهایی هستند که در هنگام ساخت رگ های خونی جدید وارد عمل می شوند. در شبکیه، آنها شروع به ساخت تونل های ریزی می کنند که در حالت ایده آل به مویرگ هایی با عملکرد مناسب تبدیل می شوند، این رگ های خونی آنقدر کوچک هستند که یک گلبول قرمز برای اینکه بتواند از آنها عبور کند، باید تا بشود.

این رگ های خونی نازک نقطه ای هستند که اکسیژن، مایعات و مواد مغذی به سلولهای بدن منتقل می شود، سپس خون از طریق سیستم وریدی به قلب باز می گردد تا یک چرخه ی جدید گردش خون روشن (مملو از مواد مغذی و اکسیژن) آغاز شود.

دکتر Huo می گوید: سلول های اندوتلیال در مراحل اولیه و بدون اکسیژن رشد جنین، به گلیکولیز عادت کرده اند. کار معمول میکروگلیاها شامل محافظت از چشم در برابر مهاجمان مانند ویروس ها و حفظ ارتباط بین اعصاب در محلی به نام سیناپس است.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20200810/Scientists-identify-new-logical-points-for-blinding-retinal-disease.aspx